從天然提取到人工合成，多肽作為一類新藥，在臨床應(yīng)用和生產(chǎn)制備上均顯示出獨(dú)特的優(yōu)越性。首先在臨床上與重組蛋白藥、單抗藥類似，具有特異性強(qiáng)、療效好等優(yōu)勢(shì)；其次，多肽藥物在生產(chǎn)制備方式上接近小分子化藥，具有純度高、質(zhì)量可控且結(jié)構(gòu)容易確定等特點(diǎn)，所以目前多肽治療已被認(rèn)為是具有高選擇性，有效且相對(duì)安全的潛在療法。

雖然多肽藥物前景喜人，但是也具有一定的局限性，目前限制多肽藥物使用的問題隨著新技術(shù)的不斷開發(fā)，也逐漸解決了一些掣肘問題，為繼續(xù)進(jìn)行多肽新藥研發(fā)提供了有力保障。

    隨著對(duì)多肽研究的不斷深入以及生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷突破，我國在多肽藥物的研發(fā)，不僅僅局限在制劑層面的內(nèi)卷，更從臨床需求出發(fā)、從差異化的角度進(jìn)行布局研發(fā)，是全新的創(chuàng)新，是更高層次的創(chuàng)新。近年來我國肽類藥物創(chuàng)新領(lǐng)域出現(xiàn)了多功能肽、多肽偶聯(lián)藥物、高通量篩選技術(shù)等等。

定義：多功能肽是將兩種或兩種以上多肽序列偶合，具有靶向多個(gè)靶點(diǎn)、具備多種藥理活性、形成不同機(jī)制間的協(xié)同增效和具備更好安全性的多肽分子。多功能肽根據(jù)分子類型可分為多功能融合肽、多功能連接肽、多功能嵌合肽、多功能訂書肽、多功能環(huán)肽、雙環(huán)肽等，如下圖所示：

首先，基于已有知識(shí)/經(jīng)驗(yàn)，設(shè)計(jì)一系列的起始化合物，然后根據(jù)這些起始化合物可能具有的高選擇性、中等選擇性(在第二個(gè)目標(biāo)上具有低活性或無活性)或非選擇性(具有不期望的活性)，按照高選擇性“設(shè)計(jì)入”、中等選擇性的“平衡”改造、非選擇性的“設(shè)計(jì)出”的策略，進(jìn)行多輪的篩選，最終實(shí)現(xiàn)平衡活性比，優(yōu)化選擇性，優(yōu)化理化性質(zhì)，特別是優(yōu)化吸附、分布、代謝、排泄和毒性(ADME-T)。

定義：多肽偶聯(lián)藥物（PDC）一般是由靶向肽、細(xì)胞毒性藥物和連接子(Linker)三部分構(gòu)成，是將靶向肽作為靶向給藥載體，與毒性藥物分子共價(jià)偶聯(lián)，增強(qiáng)藥物的靶向性，其中連接子的選擇對(duì)于PDC藥物能否穩(wěn)定達(dá)到靶向部位具有重要的影響。

優(yōu)勢(shì)：多肽偶聯(lián)藥物PDC與與ADC相似的結(jié)構(gòu)，是一種新型的偶聯(lián)藥物，但是與ADC相比，它們易于合成，并提供明確且具有成本效益的靶向治療。結(jié)構(gòu)修飾可以很容易地引入，支持合理的藥物設(shè)計(jì)，以提高生物利用度、結(jié)合親和力和穩(wěn)定性。脂質(zhì)/脂肪酸的摻入增強(qiáng)了肽的親脂性，從而可以通過調(diào)節(jié)腫瘤滲透和細(xì)胞攝取來調(diào)整半衰期和生物利用度。多肽也適用于組合藥物發(fā)現(xiàn)，并支持候選結(jié)構(gòu)的體外高通量篩選，以便識(shí)別具有最佳藥效學(xué)特性的多肽。此外，肽具有較低的固有免疫原性。具有提高化療藥物的療效，克服化療藥物的循環(huán)半衰期短和脫靶副作用等優(yōu)勢(shì)。

研發(fā)策略：選多肽偶聯(lián)藥物（PDC）中的靶向多肽種類較多，主時(shí)要分為兩大類，分別為細(xì)胞靶向肽和細(xì)胞穿透肽。擇連接體（Linker）是為了允許足夠的循環(huán)時(shí)間，使藥物到達(dá)其目標(biāo)細(xì)胞。因此，PDC應(yīng)足夠穩(wěn)定，使肽、連接物和藥物在到達(dá)靶細(xì)胞之前不會(huì)被裂解或代謝，并使足夠濃度的PDC到達(dá)靶細(xì)胞，從而提高藥物殺滅腫瘤的效果。

    全球代表性的在研PDC適應(yīng)癥與國內(nèi)略有差異，但是種類繁多，未來市場(chǎng)規(guī)模龐大，行業(yè)發(fā)展前景廣闊。除此之外，隨著對(duì)偶聯(lián)藥物的深入研究，新型偶聯(lián)藥物類型不斷涌現(xiàn)，比如PRC（多肽-放射性核素偶聯(lián)物）、POC（多肽-核酸藥物偶聯(lián)物）、PAC（多肽抗體偶聯(lián)物）等。

研發(fā)策略：細(xì)胞穿膜肽因其能夠攜帶多肽、蛋白質(zhì)、核酸等進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，所以成為以胞內(nèi)分子為靶標(biāo)的藥物遞送技術(shù)發(fā)展的重要工具，并為靶向治療提供了新的研究思路。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，細(xì)胞穿膜肽在疾病診斷、新藥研發(fā)和提高藥物療效領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。

定義：多肽疫苗是按照病原體抗原基因中已知或預(yù)測(cè)的某段抗原表位的氨基酸序列，通過化學(xué)多肽合成技術(shù)制備的疫苗。多肽疫苗原理示意見下圖 （來源：creative biolab）

病原多肽引起的T細(xì)胞應(yīng)答機(jī)制如下圖所示，T細(xì)胞的表位特異性由T細(xì)胞受體（TCR）介導(dǎo)，TCR能結(jié)合于I類或II類MHC（主要組織相容性復(fù)合體）上的“肽結(jié)合溝”處，而MHC又位于抗原呈遞細(xì)胞（APC）上。當(dāng)抗原被APC內(nèi)化和蛋白水解后，形成短肽（I類MHC長度為8-11個(gè)殘基，II類MHC長度為11-30個(gè)殘基）加載到MHC上并呈現(xiàn)在APC表面。T細(xì)胞/APC聯(lián)結(jié)處的多種蛋白能協(xié)調(diào)和編排T細(xì)胞的克隆。（A圖：MHC和TCR間發(fā)生作用；B圖：肽表位和I類MHC結(jié)合示意  來源：Chemical Reviews ）

多肽疫苗是目前疫苗研究的重要方向，已經(jīng)針對(duì)艾滋病病毒、丙肝病毒、腫瘤細(xì)胞以及近年來的新冠病毒的多肽疫苗進(jìn)行了研發(fā)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球已上市的多肽疫苗共58種（截至2022年4月25日），已然取得了良好的成績，不過仍有許多問題需要進(jìn)一步優(yōu)化或解決，包括表位的優(yōu)化選擇、表位優(yōu)化連接、合適的佐劑研發(fā)和載體應(yīng)用等。國內(nèi)進(jìn)行多肽疫苗研發(fā)的公司有翰宇藥業(yè)、前沿生物、康樂衛(wèi)士等。

根據(jù)QYResearch統(tǒng)計(jì)：全球多肽藥物市場(chǎng)規(guī)模在2010年約為152億美元，到2018年已達(dá)到285億美元，復(fù)合年均增長率為8.17%。據(jù)估計(jì)，多肽藥物市場(chǎng)規(guī)模的增速約為全球藥物市場(chǎng)規(guī)模整體增速的2倍，預(yù)計(jì)未來多肽藥物市場(chǎng)將以7.9%的年均復(fù)合增長率增長，在2027年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到495億美元水平。

而在全球市場(chǎng)區(qū)域分布方面，據(jù)Reseach Nester統(tǒng)計(jì)，美國是多肽藥物最主要的市場(chǎng)，占比74%，其次是歐洲占比15%。預(yù)計(jì)亞洲地區(qū)未來將是多肽藥物市場(chǎng)增長最快的地區(qū)，因?yàn)閬喬貐^(qū)具有龐大的患者群體、不斷增長的臨床需求以及對(duì)創(chuàng)新治療的日益關(guān)注，將推動(dòng)亞太地區(qū)多肽治療市場(chǎng)的快速增長。

為了響應(yīng)國家和政府的號(hào)召，多肽藥物研發(fā)能夠成為當(dāng)下的熱點(diǎn)，也是順勢(shì)而為。

中國是一個(gè)制藥大國，但是很多藥企在多肽藥物領(lǐng)域以原料藥和仿制藥為主。近年來，隨著多肽藥物研發(fā)熱情日趨火熱，很多本土制藥企業(yè)也在從傳統(tǒng)仿制藥企向創(chuàng)新藥企轉(zhuǎn)型，持續(xù)不斷的突破，深入布局。

中國多肽行業(yè)起步較北美等發(fā)達(dá)國家晚，且國內(nèi)從事多肽藥物研發(fā)生產(chǎn)的企業(yè)數(shù)量雖多，但規(guī)模小、市場(chǎng)集中度低，同業(yè)競(jìng)爭(zhēng)異常激烈。近年來，隨著國內(nèi)加大對(duì)多肽藥物的研發(fā)投入，以諾華制藥、美國賽生、瑞士輝凌和默克雪蘭諾等為代表的外資企業(yè)，雖然依舊占據(jù)主導(dǎo)地位，但本土的翰宇藥業(yè)、中肽生化、雙成藥業(yè)、安吉生物、天吉生物、中晟全肽等以多肽藥物研發(fā)為特色的企業(yè)也正在緩慢崛起。

根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，截至2020年底，全球市場(chǎng)約有80種獲批肽類藥物，約440種處于進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)，另有400-600種正在進(jìn)行臨床前研究。在肽類藥物研究如火如荼的當(dāng)下，雖然中國的多肽行業(yè)起步晚，但是中國的肽類藥物市場(chǎng)規(guī)模也從2016年的63億美元上升至2020年的85億美元，年復(fù)合增速達(dá)到了8%，增速較快，遠(yuǎn)超全球。從占比角度分析，近年來我國肽類藥物在全球范圍內(nèi)的占比呈現(xiàn)波動(dòng)上升趨勢(shì)，從2016年的11.1%波動(dòng)上升至2020年的13.5%，可見國內(nèi)對(duì)多肽類藥物研發(fā)的重視程度非同一般，并逐漸加大此賽道的布局。預(yù)計(jì)中國的肽類藥物市場(chǎng)由2020年的85億美元增至2025年的182億美元，復(fù)合年增長率為16.3%，并進(jìn)一步增至2030年的328億美元，2025年至2030年的復(fù)合年增長率為12.5%，反映了中國多肽市場(chǎng)廣闊的市場(chǎng)前景。

4.國內(nèi)多肽藥物研發(fā)進(jìn)展

    隨著全球多肽藥物的快速發(fā)展，國內(nèi)多肽藥物研發(fā)也在穩(wěn)步前進(jìn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前我國在研的多肽創(chuàng)新藥約有80項(xiàng)，其中代謝領(lǐng)域項(xiàng)目最多，有31項(xiàng)；腫瘤/免疫系統(tǒng)領(lǐng)域位居第二，共有23項(xiàng)；其次為抗感染領(lǐng)域，共有10項(xiàng)；其它領(lǐng)域還包括中樞神經(jīng)、骨科、心血管、呼吸系統(tǒng)、眼科、消化系統(tǒng)和內(nèi)分泌等，多肽創(chuàng)新藥項(xiàng)目分別為4項(xiàng)、4項(xiàng)、3項(xiàng)、2項(xiàng)、1項(xiàng)、1項(xiàng)和1項(xiàng)。

我國在研多肽創(chuàng)新藥所處治療領(lǐng)域情況(不完全統(tǒng)計(jì))